价值6亿美元的基因分析仪器，全程记录生化过程

4月28日，美国加州门洛帕克市的一家工厂里，几台黑色和白色的设备正在进行组装并准备装入集装箱。这些设备看起来比普通复印机还要高级，每台足有半部MINI Cooper车大小，装配着一些设计味十足的功能——超大的发光电源按钮、位于机身侧面的平滑触摸显示屏等。即使这样，你看到时也想象不到它们每台身价竟高达70万美元，是历经14年研发、总投入近6亿美元的结晶，恐怕更想象不到它们的创造者相信这些设备可以改变人类对生命的科学理解。

这些就是由初创企业太平洋生物科学公司（Pacific Biosciences）制造的名为PacBio RS的基因测序仪的首批生产样机。它们正被送往包括几所国防实验室和霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute ）在内的全美各大科研实验室。平整的外壳下，RS测序仪集合了激光器、化学混合器、摄像机、机械臂和特殊芯片等技术装置，其本质上是一台超级强大的显微镜，能以分子量级实时记录生化过程。这意味着它能极速地观察到最微小事物（包括最重要的脱氧核糖核酸，即DNA）的产生。很快，RS将可能很好地实现以前从未做到的事情——利用存储的30亿比特信息在几分钟时间里测绘出完整的人类基因组序列。

RS已经或多或少获得了基因学领域的神话地位。在2000年首次绘制出人类基因组草图后业界的热盼与失落中，RS取得了引人瞩目的成绩。当时的普遍希望是辨识出致病基因的基础，以便能涌现出治疗方法。事实证明这远比设想复杂。实验室测绘过程的确辨识出致病基因的序列，但是像癌症等大多数疾病被证实会因人而异。一些轰动业界的药物确实对某些恰巧符合特定基因序列的患者有效，但是其他人的治疗则必须按需制定、一人一议。要想实现定制治疗的愿望，就需要基因测定设备有很高的准确性、经济性和时效性。在此之上，还需要测序仪能分析出复杂得难以置信的基因变化，这种变化不仅在DNA上发生，还包括疾病来袭时身体中的其他机能器官。

太平洋生物科学公司宣称RS提供了第一批有能力观察到这一复杂变化的镜头。“实现实时观察这些内容是过去50年中现代生物学一直追求的目标，”公司首席科技官埃里克·斯查德（Eric E. Schadt）表示，“太平洋生物是行业内唯一能做到的公司。”竞争对手虽然也对RS的商业前景表示怀疑，但也仍然认可太平洋公司创造了科学奇迹。今天，它赋予了科学家通过解码DNA了解人类的身体机能的能力；明天，它就能应用类似的手段研究从核糖核酸（RNA）到核蛋白等所有种类的分子结构，久而久之便可以助力制药公司、医院乃至食品厂商获得病毒特征和环境对人体机能的影响等第一手资料。“我觉得这是精心的杰作，”同为生产低成本基因测序系统的对手公司Ion Torrent Systems的首席执行官约翰森·罗斯博格（Jonathan M. Rothberg）表示，“从技术上讲，这太了不起了。”

太平洋生物科学公司由物理学家史蒂芬·特纳（Stephen Turner）于2004年创立。一头棕色打卷的短发、一副厚框眼镜，加上严肃认真的举止，他似乎最适合在教室的白板前谈论科学，介绍着“这里你要计算E-λZ”这类公式。特纳有足够的热情与随和，能让他的听众跟得上节奏。

今年43岁的特纳在美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）附近长大，他的父亲在这所大学教授数学，母亲讲授13世纪意大利文学。家里人自然希望他能子承父母之业投身学术，他一开始也正是如此，在康奈尔大学（Cornell University）取得了物理学博士学位。后来一位名叫乔纳斯·科拉克（Jonas Korlach）的研究生与他探讨有关发明窥探聚合酶的方法，他便由此走上了从商之路。

聚合酶是天然的DNA序列测定装置。当细胞分裂时，酶会读取整条DNA的信息并进行基因复制。科拉克想，要是能近距离跟踪聚合酶进行观察该是多棒的事情。你会能看到酶如何读取基因链条——4种碱基在DNA的螺旋结构中扭合在一起，并且进行复制。这是个高效的过程。“聚合酶以每秒1000个碱基对的速度沿着DNA游动，”科拉克介绍说，“这可是相当快的速度，而且在复制几十万个碱基对的过程中几乎不会出错。”

因为被深深吸引住了，特纳开始认真考虑如何来实现科拉克的梦想。他利用很小的孔取得了突破。他将玻璃片覆裹上铝制涂层，用电子束打出一系列小孔，每个小孔只能通过一个单分子。这项技术操作起来很复杂，但是基本上特纳和科拉克已经意识到他们可以把聚合酶分子固定在这些小孔底部附近，用含有DNA的4种碱基（简称为A：腺嘌呤、T：胸腺嘧啶、G：鸟嘌呤、C：胞嘧啶）的溶液填满这些小井。研究人员便可以将每种碱基附上荧光标记，当光线像线头穿入针孔一样射入小孔顺着DNA移动后，每种碱基与聚合酶发生反应便会映射出不同颜色。

这一初具雏形的实验室技术实行得很顺畅，令特纳信服它可以成为科学发现新工具的基础。“我说：‘各位，我们应该发出申请专利，’”他说，“每个人的反应都是：‘哈哈，特纳要为个小孔申请专利。’”特纳考虑了同事们的反应，发现他的营销工作没做好，所以不再管这些叫做小孔，而是开始称其为零模波导（zero-mode waveguides）。这个新名词最终让实验室里的伙伴们开始认真考虑申请专利。“大概花了3周的时间，”他说。

特纳决定从学界隐退，全身心投入到他的零模波导业务中。从大约2001年到2003年，他单枪匹马地干，一边完善系统一边四处筹钱。（科拉克一直在帮忙，但是直到几年后才成为全职。）特纳和妻子走遍了全美，拜访波士顿、纽约、巴尔的摩等地的风险投资家。“一个人来开会感觉不是很好，所以我的妻子扮演负责业务发展的高管一角来陪我一起出席，”特纳说道。没有风投家愿意为此一搏，所以特纳开始拿出了有限的压箱底的拨款。他决定在小孔的产业化方面破釜沉舟，聘用了几名员工，承诺他们可以支付4个月的薪水。很幸运的是，Mohr Davidow风险投资公司就在这时出手相助。

这家著名的硅谷风投企业一直关注着基因测序市场，见证了投资者在早前测定出人类基因组草图的愿望过于乐观后对第一波基因测序公司的救济。常规的想法是对基因组一定量的收集将能揭示大量有关致病原因的信息。研究人员只是需要一定时间来分析碱基对，找出那些不合常规的ATGC碱基对组合以确定病因。Mohr Davidow风投的主要合伙人比尔·艾利克森（Bill Ericson）正确地判断出人们低估了基因组的复杂性和未完成的测序工作量。2004年，在完成全球寻找大型测定项目投资目标后，该公司进军了特纳的技术。“我们被这一解决方案的精确和简洁所打动，”艾利克森表示，“我们没有看到任何违反物理规律的缺陷会阻碍这一系统发挥效果。我们看到了坚实的发展。”由此，太平洋生物科学公司诞生了。

作为投资条件，Mohr Davidow公司要求特纳和他的团队移师硅谷。特纳便开始了大规模招募，首先就从首席执行官开始。他点将休·马丁（Hugh Martin），这名硅谷老将曾在苹果公司负责工程团队，并担任过上世纪90年代著名的游戏公司3DO的总裁。他的成功来自ONI Systems公司，这家由他在1998年创办的光学网络服务公司经过上市，以接近10亿美元的价格出售给Ciena公司。ONI创造了上亿美元的利润回报给Mohr Davidow，也为其赢得了很好的商誉。

节目秀主持人的做派和相当有吸引力的气场让马丁具备了吸引其员工远离竞争对手的神奇能力，这在需要成批的技术和科研人才的太平洋生物公司派上了很大的用场。他需要纳米技术、电子工程、热能工程、工业设计、有机化学、分子酶学、信号处理、软件等等各领域的专家。在一次人才争夺战中，马丁与通用电气（General Electric）首席执行官杰夫·伊梅尔特（Jeff Immelt）展开竞标战并最终胜出。

公司曾寄望于购买所缺的大量技术，但是管理团队逐渐意识到他们需要对“淘来”的绝大多数工具进行二次开发，以满足自身不同寻常的需求。跨领域工种聚集于此也加重了团队整合的困难，时常会发生互相听不懂的情况。“我在会议中听了半个小时后发现没有取得进展，原因就是跨学科后词汇理解有差异，”特纳表示，“对于酶学家，基板即酶作用物（substrate）指的是化合过程一部分；而对于纳米化学家，同一个词汇指的是建造机器的场所。”大家纷纷采用自造词汇来描述比较复杂的过程。

员工们辛苦工作了几年，渐渐意识到他们所有努力的结果可能落空。为了激励他们，马丁也花了大手笔来犒劳大家——建立了一座耗资10万美元的健身房、宴请龙虾大餐和专门定制24英尺长的双轴烧烤架。这些奖励十分奏效。计算机科研人员和生物学家并肩作战、废寝忘食，不分节假日地保证一周6天工作。一次适逢感恩节，他们白天忙着建立工作站，晚上通宵值班时就在烧烤架上做了火鸡。

之前的基因测序仪的一大局限就是没有能力做到一次测定整条有30亿个碱基对的DNA链。业界各大公司使出浑身解数将DNA分段进行分析，但是都遇到了DNA链过长、碱基对重复的阻碍。他们看到了一束束的胸腺嘧啶和胞嘧啶并在一排，却无法判断其是如何咬合在一起成为整体的。这一缺陷意味着基因组中的上亿个碱基对还未测定出来，最终会造成癌细胞和病灶经常展示出不断重复的复杂碱基对，让测序仪疲于适应。

太平洋生物公司对聚合酶的利用意味着该技术能够处理更长的DNA链条，业内称之为“长序（long-reads）”。这一突破，加上公司系统已有的高速度（能够在几分钟而不是常规的几小时甚至几天内分析出SARS或霍乱变种病毒的基因序列）让早期的RS客户十分欣喜。“我们希望的就是在肿瘤的患处可以提供更好的信息，以便确定给患者提供何种治疗方法，”Expression Analysis公司首席执行官史蒂夫·麦克费尔（Steve McPhail）表示。他的公司为制药企业和生物技术公司提供基因组学服务。他说：“这能带我们进入以前从未进入的领域，做到以前无法做到的事情。”

从事这一探索已有几年时间，但是太平洋生物公司前方的道路并不平坦。外界和竞争对手众口一词，认为这套系统能走向商业化有点不切实际。3年前，太平洋生物公司的高管宣称其系统具有令人震惊的速度和成本门槛，让对手们紧张起来。“所有人一致认为真正的下一代产品会在太平洋生物诞生，但是似乎现在没人这么提了，”同为初创企业的Genomera公司首席科学官、以前曾任基因测序公司Illumina高管的雷蒙德·麦考利（Raymond McCauley）表示。太平洋生物科学公司去年10月上市，股价达到17.47美元。现在约为每股12美元。

正像质疑所暗示的，太平洋生物会被“打回原形”。现在还不清楚他们利用长序技术在癌症和农业领域能领先多少。“我们必须要看他们能否拿出杀手锏来出售掉很多测序仪，”Ion Torrent公司的罗斯博格表示。

这种有火药味的指责反而强调了基因测序市场的复苏。总部设在圣地亚哥的Illumina公司促使所有对手的进程加速，经常推动价格降低。第一次人类基因组测序耗时13年、耗资27亿美元，同样的工作现在一般的测序仪能在几天时间里只花费几千美元完成。Illumina公司的首席执行官杰伊·福莱特雷（Jay T. Flatley）预测，人类基因组测序的价格将在未来3至5年降至1000美元以下。下一课题是：大批量测序。“最终将会有系统实现你在一边采指血，然后按下按钮，另一边就出结果了。”如果真的能实现，患者将能在医生的办公室完成基因测序，每个人都能在一生中定期进行基因组测序。这也将能实现按需配药和更加细致的检查，帮助每个个体了解机能的不断变化。

哈佛大学医学院遗传学教授乔治·切奇（George M. Church）介绍说，有近30到40家企业都在设计制造基因测序仪，他也在担任包括太平洋生物公司在内的很多企业的顾问。“他们都愿意相信这个领域只有一个市场，而他们自己是主导，”切奇表示，“实际上却有大概8个分支，而且没有人能全部占领市场。”换句话说，太平洋生物在癌症探索方面还有空间，而Illumina公司能够满足大众市场，Ion Torrent则通过低成本设施主攻新类型客户。“这是我所见过的发展最迅猛的技术领域，”切奇感叹说。

如今，马丁称太平洋生物公司将重点发展长序技术。公司正努力增加芯片上小孔的数量和化学处理速度。“每个人都会对新人指指点点，”马丁表示。

如果马丁的论调听起来有点苦恼，那是因为他在太平洋生物的成功背后不仅有着经济上的考量。2009年9月，他被诊断出患有多发性骨髓瘤，这是一种破坏性的血液肿瘤，病情已经发展到他的脊椎并开始向全身扩散。他接受了背部手术并开始化疗，这时太平洋生物正在寻求又一轮融资并准备首次公募。“我四下寻找，考虑如何才能尽快找到治疗方法，”他表示，“没有比我更有动力的首席执行官了。”